迈克尔（文特沃斯·米勒 Wentworth Miller 饰）在同伴的帮助下搞垮了“公司”， 但迈克尔脑中还有一个肿瘤。就在他和怀胎八月的莎拉（莎拉·韦恩·卡丽丝 Sarah Wayne Callies 饰）结了婚，还来不及度蜜月享受新婚生活时，莎拉就因为杀了克里斯蒂娜·斯科菲尔德而被捕关进了Miami-Dade女子监狱，在狱中她遇到了格雷琴。而坎特兹将军也被关进了Miami-Dade男子监狱，当不久要坐上电椅的他得知莎拉的境地时，悬赏十万美元加害于她。迈克尔为了自己爱的人和尚未出世的孩子，决定联手哥哥林肯（多米尼克·珀塞尔 Dominic Purcell 饰）故技重施，帮助莎拉越狱。这一次，他们不得不最后一次铤而走险……